我国是目前世界上乙肝(HBV)感染人数最多的国家，HBV感染占所有肝硬化和其他慢性肝病相关死亡人数的63%，占所有肝癌相关死亡人数的53%，使得乙肝成为影响我国肝病发病率和死亡率的主要影响因素。谈到长期困扰我国的乙肝治疗问题，不得不提到我国乙肝治疗路线极具代表性的“登峰计划”。该方案是由福建广生堂药业股份有限公司(以下简称“广生堂”)于2015年所提出推动的，据了解目前已取得多项关键进展，本文将带大家一探究竟。文章仅代表作者观点，不代表任何专家及公司的意见。全文约4000字，预计阅读时间6分钟。

        难以回避的一组数字

        全球感染乙肝或丙肝(HCV)的人数已超过3.25亿，每年约有134万人因此失去生命。2020年，我国一般人群乙肝表面抗原阳性率为5%左右，乙肝病毒携带者人数为7000万例，其中约2000-3000万例需要抗病毒治疗的慢乙肝患者，位居世界首位，每年新发病例100万，死亡病例33万，我国仍为乙肝病患大国。

        目前乙肝仍无法治愈，且易发展成肝纤维化、肝硬化，是全球80%原发性肝癌直接病因。3年前世卫组织已提出了在2030年消灭病毒性肝炎的目标，如今HCV已经可以实现药物治愈，但HBV的临床治愈依旧任重道远。

        传统乙肝治疗局限明显

        HBV是嗜肝DNA病毒科(Hepadnaviridae)家族的成员。HBV感染肝细胞后，共价闭合环状DNA(cccDNA)是作为乙肝病毒RNA转录和随后的HBV-DNA生成的模板，其以附体形式存在于肝细胞核内，开始建立自己的复制周期，并在细胞核中持续存在，导致HBV慢性感染。

        由于肝脏生理结构的复杂性和HBV病毒的顽固性，一直以来传统乙肝治疗方法包括核苷类逆转录酶抑制剂(NAs)、干扰素(IFN)均不能实现临床治愈，一是因为作为HBV复制的关键模板的cccDNA深埋在细胞核内难以被常规药物清除，二是无法解除大量表达的HBsAg造成的T细胞免疫抑制，使人体的免疫系统面对HBV处于一种功能性耗竭的状态。针对这两大难点的药物尚缺乏。

        HBV治疗路线逐渐明晰

        随着HBV病毒学基础研究取得突破性进展，为乙肝药物的开发奠定了理论基础，在过去的5年里，基于免疫调节剂、HBV进入抑制剂、cccDNA靶向药物、核衣壳装配抑制剂、多聚酶抑制剂、非核苷制剂、HBsAg释放抑制剂和RNA干扰药物(siRNA)等主要研究方向的新型抗HBV药物不断涌现。由于早期业界开发不成体系，全球范围内甚少药企及研究机构明确提出自己的药物联用策略，经历从狂热回归理性后，部分企业和项目偃旗息鼓黯然退场，留下来少数设计初便具有科学前瞻性或经及时修正的研发路线。

        众多企业逐渐表现出策略上的殊途同归：即实现HBV DNA(病毒载量控制)、cccDNA(源头控制)、HBsAg(解除免疫抑制)三点结合。纵观全球，福建广生堂、Roche和Arbutus是在2017年美国肝病研究协会AASLD提出乙肝治愈共识声明之前，最早独立提出各自组合策略的三家公司，随后强生、GSK、Aligos也跟进此策略，组成了采取此策略并能够留存在舞台上角力的领先梯队。

        完整治疗路线的提出，“登峰计划”组件就位

        作为一家在乙肝领域长期精耕细作的企业，广生堂早在2015年设计并提出自己的乙肝治愈路线图，成为全球最早设计出自身乙肝治愈完整组合策略的企业之一，广生堂将此方略命名为乙肝“登峰计划”，意为攻克乙肝世界性医学难题的高峰。其背后是严谨的科学论证及缜密的靶点组合设计，以最精简的路径覆盖最必要的靶点，确保足够安全并兼顾“快而简、科学有效、口服经济”的组合，确保用药经济性及在中国的可及性，让所有乙肝患者都能最大获益。

        彼时2015年国内在攻克乙肝方向上基础研究和药物开发都相对滞后，而“登峰计划”方略的提出极具前瞻性，令人振奋，其付诸实施更是融合了优良科学基因：一方面是与强有力的开发者药明康德联合，定制开发打造出广生堂后来为人所知晓的GST-HG141(乙肝核心蛋白抑制剂)、GST-HG131和GST-HG121(乙肝表面抗原抑制剂)三个PCC化合物，另一方面得到了庄辉院士及团队、侯金林教授、任红教授、牛俊奇教授、王贵强教授等众多中国顶尖临床专家的支持、指导和帮助，汇聚了全国顶尖开发资源。

        两大难题悬而未决，新药机制创新有望攻破

        cccDNA控制：作用更优的I类MOA核衣壳抑制剂与GST-HG141

        由于子代病毒的核衣壳组装高度依赖于HBV-DNA病毒核心，需要锚定在核酸的特定位点上启动自发组装过程，一旦受到干扰使组装过程出错，或者子代HBV侵染后在肝细胞核膜上的脱壳受干扰，均能严重削弱子代病毒的毒性和再次侵染能力。这一类的化合物被称为病毒核衣壳组装抑制剂(CpAM)，是全球科研较为前沿的乙肝药物作用靶点。

        而细分该类抑制剂实际上又包含了两种MOA：诱导异常核心结构的形成的II类MOA，以及诱导形成形态完整但病毒核酸缺失的衣壳的I类MOA。I类MOA的新型Cp抑制剂除能抑制病毒成熟组装，还具有抑制HBV病毒在肝细胞核上脱壳的能力，从而阻止rc-DNA脱壳注入细胞核向cccDNA的转变，干扰cccDNA库的建立，直接抑制病毒复制。

        GST-HG141正是属于I类MOA的新型CpAM，不同于更传统的诱导异常衣壳形成机制的CpAM，这类新型CpAM在抑制HBV在肝细胞核上脱壳的效果更胜一筹，可对乙肝病毒进行两处堵截，一处是当HBV在肝细胞核孔进行脱壳时，GST-HG141可以附着在HBV表面来稳定病毒衣壳结构抑制HBV脱壳，以阻止HBV DNA进入肝细胞核产生出cccDNA，进而削减cccDNA储备池，阻止cccDNA转录出多种mRNA并续贯复制出三种主要抗原;另一处是GST-HG141凭借其强于核酸的亲合力，在子代HBV组装时诱导病毒衣壳蛋白不依赖于子代HBV-DNA发生自发组装，大量形成不包含子代HBV-DNA的没有毒力的空泡病毒，进而丧失病毒复制能力。

        GST-HG141的项目开发基于大量SAR研究，不断优化先导化合物结构、提高化合物活性，跟当下最好的化合物做头对头研究，可以说在各个方面的特性都不逊于目前全球药物研发公司已公布的最好的Cp抑制剂。近期在2021年亚太肝病研究学会(APASL)年会期间展示的GST-HG141的临床前数据也显示较为理想的结果，因此可以预见GST-HG141较之传统MOA拥有更高的cccDNA抑制率，更好的药效，更短的治疗周期。

        目前同属这种MOA的还有Assembly Bioscience的ABI-H0731、ABI-H2158及ABI-H3733，其中国区独家开发和商业化权利已授权给百济神州，Assembly有资格获得至多约为5亿美元的潜在开发、药政及净销售额里程碑付款及净销售额的分级特许使用费，侧面展现其药物机制的优越性。

        GST-HG141项目已与上海方达生物合作并完成在健康受试者中进行的Ia期临床，没有发现显著的安全性问题，受试者耐受性良好;即将借助泰格医药的平台优势合作开展有乙肝患者参与的Ib期临床，如能够顺利通过I期临床安全性测试，那么预期有望在2021年开始的II期临床中体现出有效性是大概率事件，因此临床成功率将大幅上升。

        HBsAg控制：乙肝表面抗原抑制剂GST-HG131

        控制乙肝表面抗原HBsAg对乙肝治愈的重要性正在日渐被业内所认知。HBsAg参与了HBV对肝细胞的识别，并且过量的表达无疑瘫痪了生物体免疫系统的识别功能，即使HBV发生整合失去了传代能力，却很可能依然表达海量的HBsAg以迷惑免疫系统，为HBV持续的传播感染创造条件。同时也很可能用于标记已感染肝细胞，避免受重复感染提高HBV感染的效率。因此Replicor、Roche、GSK、Novartis、Gilead等众多公司都在自己的组合方案中加入了HBsAg控制的环节，包括采用小分子、大分子寡聚核酸系列、RNAi或LNA手段，手段多样但目的相同。

        在HBsAg mRNA小分子去稳定剂领域，Roche是全球范围内最早开发的厂家，代表药物RG7834，虽因安全性问题止步于临床I期，但带来的惊人药效展示了这类化合物的临床价值。该类小分子HBV-RNA去稳定剂是通过作用于宿主PAPD5/7蛋白(酶)，使HBV mRNA Poly(A)尾聚合受阻，产生HBV-RNA去稳定降解作用，导致HBV转录物大量减少，对HBsAg mRNA影响尤甚，与其他抗HBV药物作用机制相结合已显示叠加效应。

        广生堂很清楚HBsAg控制的重要意义，极具前瞻性地早早将HBsAg抑制剂开发作为“登峰计划”的重要组成部分，确定适合口服的小分子RNA去稳定剂是主要研究方向，先后立项了两个具有很强HBsAg抑制作用且没有RG7834脱靶毒性的一类创新药化合物：GST-HG131、GST-HG121。其中广生堂的一代HBsAg抑制剂GST-HG131开发进度紧随RG7834之后，随着RG7834退出已成为这一靶点当之无愧的first in class品种。

        从进度上看， 2020年3月5日GST-HG131成为中国首个获批临床的乙肝表面抗原(HBsAg)抑制剂，2020年9月由上海方达生物承接，在吉林大学第一医院启动Ia期临床，由病毒性肝炎治疗领域著名专家牛俊奇教授以及丁艳华教授共同担任Ia期临床试验负责人(PI)，如无意外很可能于年内完成一期临床，届时应会首次揭示这类靶点化合物一定的临床药效，如具有足够安全性，II期临床成功概率将大大增加，且有望于年内发起单药和联合用药的二期国际、多中心临床试验。

        有备无患，GST-HG121也已就绪

        广生堂的二代HBsAg抑制剂GST-HG121具有十分独特的化合物化学结构、是在安全性、有效性方面重新平衡所得的产物，具备卓越的体外和动物体内药效数据以及优异的安全性，于2020年8月27日获得两件临床批件，有望成为继GST-HG131之后，另一个有效性更优、安全性超越国际同靶点研究项目的HBsAg抑制剂。

        GST-HG121虽尚未开展临床，但从广生堂官方公开信息分析，在同一靶点布局有了临床后备化合物或效果更优的二代品种，将能够从容应对GST-HG131不同推进结果，足以确保“登峰计划”的完整性。体现广生堂建立在Roche RG7834前车之鉴上更坚定而慎重的态度，以及攻克乙肝临床治愈志在必得的决心。

        角逐全球新药研发，乙肝治愈迎曙光

        根据广生堂设计的治疗方案，以NAs大幅降低病毒载量后，配合使用CpAM化合物GST-HG141削减cccDNA储备池，诱导病毒“枯竭”，最后续贯使用GST-HG131实现HBsAg血清学清除或血清学转换，进而解除人体免疫系统功能性耗竭状态，就有可能重启人体免疫监视恢复免疫防御功能，最终实现以停药为目的的临床治愈目标，在此之前可能会出现二联过渡方案。GST-HG141和GST-HG131基本上保持了一致的推进进度，为今后的联用组合方案创造便利条件。

        凭借针对HBV病毒生命周期关键通路创新药的研发加码和多方努力，广生堂 “登峰计划”以其策略科学完整性，单品的机制优势，开发进度等综合优势，非常有实力代表国内乃至全球乙肝药物研究领域先进水平，足以与海外企业同台角逐。

        自从1999年第一个NAs抗病毒药物问世以来，乙肝抗病毒治愈的脚步渐行渐近。国人凭借智慧和创新的探索未曾止步，以广生堂为代表的企业处处体现责任与使命感，以攻克中国等亚洲人群为主的乙肝治愈难题为目标，欲为庞大患者群体带来福音，值得我们共同期待顺利摘取果实的一刻。

《电鳗快报》